El último tramo, que va de Chihuahua a Santa Fe, Nuevo México, cuya riqueza de plata potenció su ocupación territorial, estuvo caracterizado por la construcción de misiones para diseminar la fe cristiana, y presidios para proteger las fronteras recién abiertas.

Los caminos que conectaban las misiones eran los hilos de un tejido que buscaba cubrir territorios amplios, en apoyo a la colonización. En Chihuahua había dos rutas principales, una correspondiente al Camino Real que unía el centro del virreinato con su extremo más norteño en Nuevo México, y otra que unía las misiones jesuitas de Sonora con las del centro y sur de la Nueva Vizcaya y del virreinato. La afluencia de colonos en esta época fue un fuerte estímulo y apoyo para el establecimiento de más misiones, tanto franciscanas como jesuitas.